《國家藥監局關(guān)于修訂甲氨蝶呤口服制劑說(shuō)明書(shū)的公告》（國家藥品監督管理局公告2022年第100號）

國家藥監局關(guān)于修訂甲氨蝶呤口服制劑說(shuō)明書(shū)的公告






國家藥品監督管理局公告2022年第100號

根據藥品不良反應評估結果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家藥品監督管理局決定對甲氨蝶呤口服制劑說(shuō)明書(shū)內容進(jìn)行統一修訂?，F將有關(guān)事項公告如下：

一、上述藥品的上市許可持有人均應依據《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規定，按照甲氨蝶呤口服制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求（見(jiàn)附件），于2023年2月1日前報國家藥品監督管理局藥品審評中心或省級藥品監督管理部門(mén)備案。

修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進(jìn)行修訂，說(shuō)明書(shū)及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續使用原藥品說(shuō)明書(shū)。藥品上市許可持有人應當在備案后9個(gè)月內對已出廠(chǎng)的藥品說(shuō)明書(shū)及標簽予以更換。

二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開(kāi)展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問(wèn)題的宣傳培訓，指導醫師、藥師合理用藥。

三、臨床醫師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說(shuō)明書(shū)的修訂內容，在選擇用藥時(shí)，應當根據新修訂說(shuō)明書(shū)進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險分析。

四、患者用藥前應當仔細閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，使用處方藥的，應嚴格遵醫囑用藥。

五、省級藥品監督管理部門(mén)應當督促行政區域內上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應說(shuō)明書(shū)修訂和標簽、說(shuō)明書(shū)更換工作，對違法違規行為依法嚴厲查處。

特此公告。



附件：甲氨蝶呤口服制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求

國家藥監局

2022年11月2日

甲氨蝶呤口服制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求

一、【黑框警告】項下應包含以下內容

二、【不良反應】項下應包含以下內容

上市后經(jīng)驗

甲氨蝶呤片國內上市后主要收到了以下藥品不良反應報告（按報告數量排序）。這些報告多來(lái)自于自發(fā)報告和文獻檢索，無(wú)法準確估計用藥人數，難以計算發(fā)生率。

胃腸系統：惡心、嘔吐、口腔潰瘍、腹痛、腹瀉、口腔黏膜炎、口咽疼痛、腹脹、反酸、胃腸出血、嘴唇潰瘍、消化不良、便血、腸胃氣脹、口干、口腔出血、噯氣、舌潰瘍、吞咽困難、牙齦出血、消化性潰瘍、黑便、肛門(mén)潰瘍、舌痛。

肝膽系統：肝功能異常、肝細胞損傷、肝損傷、肝炎、黃疸、肝衰竭。

皮膚及皮下組織：皮疹、瘙癢、脫發(fā)、紅斑、皮膚潰瘍、瘀癍、多形性紅斑、斑丘疹、水泡疹、丘疹、紅斑性發(fā)疹、蕁麻疹、脫皮、皮炎、瘙癢性皮疹、紫癜、瘀點(diǎn)、剝脫性皮炎、皮膚糜爛。

血液及淋巴系統：骨髓抑制、全血細胞減少癥、粒細胞缺乏癥、粒細胞減少癥、貧血、白細胞減少癥、再生障礙貧血、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、淋巴細胞減少癥。

全身性反應：乏力、發(fā)熱、粘膜潰瘍、胸悶、疼痛、寒戰、粘膜糜爛、畏寒、面部水腫、高熱、外周水腫、疲乏。

神經(jīng)系統：頭暈、頭痛、感覺(jué)減退、震顫。

免疫系統：超敏反應、過(guò)敏樣反應、移植物抗宿主病。

呼吸系統：咳嗽、呼吸困難、肺炎、咽喉炎、間質(zhì)性肺疾病、肺纖維化、呼吸衰竭。

感染及侵染：感染性肺炎、巨細胞病毒感染、真菌感染、皰疹病毒感染、膿毒癥、帶狀皰疹、EB病毒感染。

腎臟及泌尿系統：腎功能損害、血尿癥、出血性膀胱炎。

心血管系統：心悸、心動(dòng)過(guò)速、血壓升高。

其他：食欲減退、食欲障礙、關(guān)節痛、月經(jīng)不調、視物模糊、視覺(jué)損害、潮紅、耳鳴。

實(shí)驗室檢查異常：白細胞計數降低、血小板計數降低、丙氨酸氨基轉移酶升高、血紅蛋白降低、中性粒細胞計數降低、天門(mén)冬氨酸氨基轉移酶升高、γ-谷氨酰轉移酶升高、紅細胞計數下降、血尿酸升高、血堿性磷酸酶升高。

三、【注意事項】項下應包含以下內容

本品使用期間應定期監測血常規和肝腎功能，發(fā)現異?？刹扇p量、停藥等適當的處置措施。小劑量葉酸可以預防本品的不良反應，但應在甲氨蝶呤用藥24小時(shí)后使用。

對于肝腎功能不全的患者，使用時(shí)建議酌情減量。

國內外均有甲氨蝶呤片用藥錯誤導致嚴重不良反應甚至死亡的報告，主要發(fā)生在服藥頻率錯誤（多為將“每周1次”誤為“每日1次”）的老年患者中。這些患者最常報告的不良反應為胃腸系統反應和血液系統反應，包括：口腔潰瘍、口腔黏膜炎、咽痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、黑便、便潛血陽(yáng)性、白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少、貧血、全血細胞減少、骨髓抑制等，也有皮疹、瘙癢、瘀癍、發(fā)熱、乏力、咳嗽、呼吸困難、轉氨酶升高、腎功能異常等報告。醫生/藥師應充分告知患者及其家屬甲氨蝶呤片的用藥錯誤風(fēng)險，指導患者嚴格按照醫囑服藥，不可自行改變用法用量。如不慎過(guò)量服用本品，應盡快就醫。亞葉酸（亞葉酸鈣）和左亞葉酸是甲氨蝶呤的解毒劑，詳見(jiàn)【藥物過(guò)量】。

四、【藥物過(guò)量】項下應包含以下內容

甲氨蝶呤過(guò)量的常見(jiàn)癥狀為胃腸系統反應和血液系統反應（參見(jiàn)【注意事項】）。國內外均有甲氨蝶呤片用藥錯誤而引起過(guò)量，導致嚴重不良反應甚至死亡的報告，主要發(fā)生在服藥頻率錯誤（多為將“每周1次”誤為“每日1次”）的老年患者中。

亞葉酸（亞葉酸鈣）和左亞葉酸是甲氨蝶呤的解毒劑。發(fā)生甲氨蝶呤過(guò)量后應盡快給予解毒劑，并進(jìn)行水化治療和堿化尿液。甲氨蝶呤與解毒劑的給藥間隔越長(cháng)，解毒劑的效果越差。亞葉酸（亞葉酸鈣）和左亞葉酸的具體使用方式參見(jiàn)相應的藥品說(shuō)明書(shū)。

（注：如原批準說(shuō)明書(shū)的安全性?xún)热葺^本修訂要求內容更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）

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